De cómo el cerebro controla el hambre y la ingesta: el rol del núcleo accumbens

Circuitos neuronales que alimentan el hipotálamo lateral, por Matthew Soleiman

16 de noviembre 2015

A primera vista, comer es una conducta diaria que luce bastante sencilla. Sin embargo, los neurocientíficos siguen consiguiendo indagando en las complejidades de cómo el cerebro controla el acto de comer - complejidades que pueden explicar cómo comer puede ir mal, como en los trastornos alimenticios.

El interés histórico y actual en la alimentación ha girado en torno al hipotálamo lateral (LHA), un núcleo que alberga poblaciones genéticamente diversas de neuronas, y que está conectado a un impresionante número de otras regiones cerebrales. Pero gracias a la tecnología genética actual, el trabajo reciente ha comenzado a analizar la circuitería exacta del LHA que regula la alimentación en roedores.

Hace un par de años, el laboratorio de Garret Stuber (UNC-Chapel Hill) reveló que el aporte de la amígdala extendida a las neuronas excitatorias del LHA controla la alimentación, mientras que a principios de este año, los laboratorios Stuber y Tye del MIT identificaron a las neuronas GABA como jugadores adicionales.

Ahora, los nuevos hallazgos del laboratorio de Christian Lüscher (Universidad de Ginebra) publicados en Neuron desenmascaran otra entrada al LHA, importante para la alimentación en ratones: las neuronas inhibitorias del núcleo accumbens (NAc, concretamente en su corteza) que expresan el receptor de dopamina D1 (D1R) .

"Este trabajo es uno de los primeros en vincular, de manera mecánica, el núcleo accumbens con otros centros relacionados con la alimentación clásicos, como el hipotálamo lateral", dijo Stuber.

Conseguir el permiso para comer

Desde que estudios anteriores encontraron que el NAc regula la alimentación a través del LHA, los autores buscaron responder qué circuitos y mecanismos están involucrados. "Sabemos que estas regiones cerebrales contienen poblaciones de células heterogéneas, por lo que queríamos conseguir las bases celulares de estas observaciones, aprovechando la caja de herramientas de la neurociencia moderna", escribió el autor principal Eoin O'Connor en un correo electrónico, una caja de herramientas que incluye los ratones genéticamente modificados, la optogenética, y electrofisiología.

Para ello, los autores empezaron trazando y caracterizar molecularmente las proyecciones del NAc al LHA. Utilizando ratones modificados genéticamente con neuronas marcadas con fluorescencia que expresan el receptor de dopamina D1R o D2R, los autores encontraron que la mayoría de las neuronas del NAc que envían proyecciones al LHA expresaron el receptor D1R, pero no el D2R. Esto fue confirmado por una combinación de técnicas de optogenética y electrofisiología, mediante la cual la activación con luz azul de las terminales sinápticas de las neuronas D1R evocó corrientes inhibitorias en las neuronas postsináptica del LHA .

Para explorar la función de este conjunto de circuitos, los autores utilizaron de nuevo la optogenética con electrofisiología, pero en ratones que comían libremente una dieta líquida grasa agradable al paladar. En concreto, registraron las respuestas de neuronas que expresan los receptores D1 o D2 mediante su activación con luz azul. Curiosamente, sólo las neuronas D1R cayeron de forma fiable en silencio durante la alimentación, activándose rápidamente cuando la alimentación se detuvo. Tal pareciera que su falta de acción inhibitoria sobre el LHA había permitido la alimentación. En consonancia con esta idea, la inhibición optogenética de los cuerpos celulares de estas neuronas incrementó la alimentación en ratones bien alimentados.

¿Bajo qué condiciones se permitiría la alimentación? Preguntado ligeramente diferente, ¿cuando se activarían estas neuronas para no permitir la alimentación? Los autores probaron una idea propuesta anteriormente de que las neuronas del NAc utilizan la información sensorial para ajustar un comportamiento en curso, mediante una tarea donde le presentaron una luz y sonido inesperados para distraer el ratón e interrumpir su alimentación. En apoyo de la hipótesis, la inhibición de D1R, pero no de las neuronas D2R, ayudó a los ratones a ignorar la distracción y mantener la alimentación. Por lo tanto, las neuronas D1R parecen alertar a un animal a lo que está pasando en el medio ambiente durante la alimentación - si no hay nada de que preocuparse, la alimentación continúa.

A continuación, los autores imitaron cómo los distractores ambientales podrían activar este circuito mediante la activación optogenética de las proyecciones de las neuronas D1R al LHA, encontrando que, efectivamente, las neuronas podían interrumpir de ingesta de la dieta líquida de un lamida a la siguiente. "Nos quedamos impresionados al ver la rapidez con la que se hace cargo la proyección de la cubierta del NAC al LHA", escribió Lüscher. "Al medirlos lamiendo, tuvimos una lectura temporal precisa de la ingesta de alimentos que no es tan fácil con los alimentos sólidos. Dado que los ratones lamen entre unos 8-10 Hz, esto equivale a detener las acciones consumatorios en aproximadamente 100 ms, "añadió O'Connor.

Objetivos intermedios

Estudios recientes han encontrado que la activación o inhibición de las neuronas GABA del LHA pueden aumentar o disminuir la alimentación, respectivamente. Por lo tanto, los autores se preguntaron si las proyecciones D1R al LHA serían capaces de interrumpir la alimentación mediante la inhibición de las neuronas GABA. Una vez más usaron ratones modificados genéticamente, y encontraron evidencia de esto: observaron corrientes inhibitorias específicamente en las neuronas GABA del LHA en respuesta a la activación con luz de las proyecciones NAc. El uso de herramientas genéticas adicionales confirmó que las proyecciones eran de hecho de las neuronas D1R. La evidencia final vino de la inhibición optogenética directa de las neuronas GABA del LHA, lo que al instante detuvo la ingesta de alimentos, al igual que lo que se vio con la activación de las proyecciones inhibitorias D1R .

Pero las neuronas GABA del LHA no son todas iguales. El laboratorio de Stuber previamente encontró que algunas neuronas GABA están activas cuando los animales están trabajando para la alimentación, mientras que otras están activas cuando los animales se alimentan. Por el momento, Stuber supone que es probable que las aportaciones de las neuronas D1R sea de ambas clases funcionales. Sin embargo, "hay un montón de cosas que aún no se conocen con respecto a esta vía y cómo encaja con circuitos del LHA", comentó. "El LHA es una pìeza muy gran parte de tejido. Todavía realmente no sabemos si niveles particulares del LHA están realizando diferentes funciones, o si hay diferentes proyecciones apuntando a diferentes segmentos de la misma", agregó.

Una función más general?

Aunque este circuito ha demostrado estar involucrado en la alimentación, los autores sugieren la idea de que puede estar involucrado de manera más amplia en el comportamiento, sobre todo porque el NAc está implicado en la motivación general. Stuber está de acuerdo, diciendo que los estudios futuros deben monitorear las proyecciones de las neuronas del NAc o del LHA aguas abajo a través de diferentes tareas de comportamiento, no sólo durante la alimentación.

En última instancia, los autores sostienen que el circuito "permite el cambio rápido entre diferentes estados de comportamiento en respuesta a las cambiantes condiciones externas." Mientras que sus hallazgos muestran que este circuito es necesario para mediar en los cambios ambientales que interrumpen el proceso de alimentación, las bien conocidas proyecciones de la corteza prefrontal al NACcsugieren que los circuitos NAc - LHA también puede retransmitir estados internos . "La corteza prefrontal podría proporcionar un control de arriba hacia abajo, por ejemplo, para permitir la elección", dijo O'Connor. "La motivación sin duda también requiere entradas corticales", añadió Lüscher. Por otra parte, la entrada de arriba hacia abajo podía pasar completamente por alto al NAc. "Hay algunas proyecciones corticales directos al LHA, independientemente del NAc," dijo Stuber.

El próximo paso

Como siguiente paso en la comprensión de este circuito, el laboratorio de Lüscher planea establecer modelos de los trastornos alimentarios. "Nos gustaría saber si hay evidencia de adaptaciones sinápticas en estos circuitos que podrían explicar los síntomas de trastornos de la alimentación. Por ejemplo, si las proyecciones desde la cubierta del NAc al LHA se fortalecen, podría dar lugar a la inhibición excesiva de la iniciación de la alimentación, lo que puede contribuir a la anorexia ", escribió Lüscher.

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Matthew Soleiman is a neuroscientist-turned-science writer currently residing in Nashville, Tennessee. Follow him on Twitter @MatthewSoleiman.

Traducido por Rubén Carvajal de http://blogs.plos.org/neuro/2015/11/16/neural-circuitry-feeding-into-the-lateral-hypothalamus-by-matthew-soleiman/